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专家访谈 周剑峰教授:芦可替尼治疗COVID-19研究或为临床诊治带来新思

  2019年底,新冠肺炎疫情来袭,并在全球范围内迅速蔓延,被WHO列为大流行病,现已成为全球公共卫生最严重的问题之一。在COVID-19住院患者中,有26.1%由于病情恶化而转入ICU,其中61.1%的患者并发症包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS),此类患者对治疗反应差,预后极差。现有的治疗方案在COVID-19重症患者的治疗中,效果不甚理想。为此,各领域的诸多专家开始进行一系列探索,寻求有效的治疗药物。

  与SARS-CoV等类似,COVID-19也与细胞因子风暴有关。这是一种免疫过度反应,可导致新冠肺炎患者呼吸功能受损。早期少量病例报告显示,JAK激酶抑制剂芦可替尼可减少需要重症监护与机械通气的新冠肺炎患者数量。因此,在缺乏疫苗与特定抗病毒药物的情况下,免疫调节剂的使用越来越受到关注。

  为评估芦可替尼治疗COVID-19的疗效与安全性,周剑峰教授等开展了一项芦可替尼治疗新冠肺炎重症患者的随机、多中心、单盲的临床研究。2020年5月26日,该研究结果已刊登于《变态反应与临床免疫学杂志》(Journal of Allergy and Clinical Immunology ,JACI)。医脉通有幸邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授,分享关于此项研究的观点与看法。

  任中华血液学杂志、中国实验血液学杂志、临床血液学杂志、白血病·淋巴瘤、国际输血及血液学杂志等学术杂志编委

  医脉通:新冠疫情期间,您是如何想到开展这项芦可替尼用于重症新冠肺炎患者的随机对照研究的?

  临床上发现,患者病毒感染后会出现一种强烈的免疫功能紊乱,我们称之为细胞因子风暴,这是导致患者全身多器官功能衰竭、脓毒血症,最终死亡的一个非常重要的原因。

  众所周知,在新冠肺炎疫情当中,血液科医生并非一线医生,但血液科医生在处理全身性细胞因子风暴与免疫失衡方面经验较多。我们团队既往在处理移植相关排斥反应(本质上也是一种细胞因子风暴)与嗜血细胞综合症中积累了很多经验。在过去四个月中,我们花费了很大精力研究COVID-19的病理生理特点,其中包括对细胞因子规律的认识。

  既往已有报道发现,细胞因子与临床预后密切相关,但仍存在一些尚未解决的问题,例如诸多细胞因子中哪种最为重要,以及如何界定细胞因子风暴的严重程度等。经研究发现,新冠肺炎中最重要的细胞因子是趋化因子,这与尸体解剖、组织活检等检查结果完全吻合,这也证实仅有抗病毒治疗是不够的,抗病毒联合抗细胞因子风暴治疗的效果更好,这也将影响后续新冠肺炎患者的治疗。

  而且经过我们的研究发现,细胞因子风暴的定量与严重程度可以通过数学模型公式等计算出来,准确率达95%以上,且在普遍人群中同样适用。我们准备将这个算法公布在网站上,让全世界任何一个中心都可以用这个公式计算患者细胞因子风暴的严重程度,患者进ICU的风险以及死亡风险等。

  既往已有关于细胞因子风暴治疗药物的报道,但均为病例报道,并非临床研究。由于新冠肺炎属于自限性疾病,若没有随机对照研究,很难说清是哪个药物起作用,因此,即便在非常紧急的情况下,我们仍然采用了随机对照前瞻的研究设计。

  这个试验中未采用双盲。在此之前,芦可替尼这类泛细胞因子抑制剂尚未在新冠肺炎患者中使用,安全性方面仍有些担忧。因此,需让实施治疗的医生知晓患者使用的药物,以防紧急情况的出现。为弥补这些偏移,研究中另设有一些不清楚患者用药情况的医务人员。希望通过这种设计,兼顾试验的安全性与试验结果的客观性。

  最终试验入组了41例病人,芦可替尼组20例,对照组21例。这离预定的70例仍有一些距离,但随着疫情很快地得到控制,后续已没有合适的患者可入组,因此,提前终止了试验,进行了临床总结。

  医脉通:该试验的相关结果已发表在JACI,能否请您谈谈该试验的初步结果?

  虽然病例数没有达到预计的入组目标,但这些结果的公布依然令人鼓舞,而且具有启发性。

  该研究的主要疗效终点是临床改善情况,包括改善时间及CT改善率等。尽管在改善时间上未观察到统计学意义,但可以看到用药后患者恢复更快。而且,结果显示芦可替尼组患者的CT改善显著。在治疗第14天时,芦可替尼组90%以上的患者已有了明显改善,而对照组只有61.5%,具有统计学意义。

  该研究的主要安全性终点是严重不良反应的发生率,研究中芦可替尼的使用剂量为5mg Bid,这是血液科医生控制造血干细胞移植排斥反应时的常用剂量,结果显示,所有毒副作用均无统计学差异,可见这个剂量非常安全。由于疾病进展,对照组反而出现了更多III级以上毒副作用。次要安全性终点为第28天的死亡率。结果显示对照组的死亡率为14.5%,符合一般规律。令人惊奇的是在用药组,尽管部分患者预测死亡评分很高,但该组患者最终全部痊愈出院。由于病例数太少,两组在死亡率方面未显示出统计学差异,但确实是非常鼓舞的一个临床现象。

  此外,在该研究设计之初我们一直有两个顾虑。一是免疫调节剂是否会影响病毒清除。另一个是芦可替尼是否会影响抗体的产生。最终结果发现:采用咽拭子与血液病毒拷贝数来评价患者的病毒清除情况,两组在病毒清除方面无差异;且芦可替尼组患者治疗后不但未出现抗体降低,反而部分抗体(如IgM等)较前明显升高,这至少说明短期内应用芦可替尼不会影响抗病毒疗效。

  这是全世界第一个治疗重症新冠肺炎患者的随机对照研究,设计严谨且具有科学性,也是迄今为止除了瑞德西韦之外,第二个在新冠肺炎研究中显示出临床疗效且相对安全的一个药物,但由于例数较少,所以得到的结论仍需要谨慎解读。这个研究结果为未来开展更大的临床研究提供了一个非常积极的信号。目前诺华主持的III期临床正在全球进行,非常期待这些研究结果的公布。

  我觉得这个研究本身是一个非常好的成功案例,指导临床医生在面对系统性疾病时,视野不能太过局限,要多学科联合、系统与局部治疗相结合。做这些临床研究更大的意义,是去推行这种理念,这种理念对目前正在全世界进行的临床试验来讲,是非常重要的,它可以解决现实问题,拯救生命,而且对这些疾病诊治的思考更深了一步。

  目前为止,还有四五个JAK抑制剂的全球临床试验正在进行,非常期待这些临床试验的最终结果,不仅可以拯救参加临床试验患者的生命,而且对临床医生也是一次教育,让医生知道专业知识在拯救病人生命里面的重要性,以及还有更多有利手段是可以参考的。

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